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Chematica算法:为新冠药物逆合成路线设计提供便捷路径

逆合成分析是有机合成路线设计中最基本、最常用的手段,该方法从解析目标分子的结构入手,通过选择合适的化学键和官能团进行切断和转化,逐步将其拆解为简单易得的合成前体直至商业可得的初始原料。早期使用逆合成分析法设计分子合成路线的最大难点在于——人脑记忆能力有限,纵使是具有丰富经验的化学家也无法完全掌握多不胜数的化学反应。

从简单的原料开始合成一个复杂化合物是非常困难的,例如某个重磅药或一段DNA序列。研究者(俗称搬砖工)必须拼命回忆脑子里的反应或机理,再查阅大量文献,动用逆合成分析,写出一个有可能管用的路线。至于产率、成本、原料易得性等都来不及考虑太多,路线打通了再说。

在这种工作模式下,研究者的记忆力对设计合成路线显得尤为重要。不过知识一旦生疏就会遗忘,一两年不用某个反应可能就忘了。

在路线打不通的沮丧中,Chematica横空出世。过去15年间,韩国蔚山国家研究所的Chematica创始人Grzybowski和同事手动录入了1000万个分子和反应,并将它们彼此链接,成就了一款非常复杂的软件。Chematica看起来很像航线图,有中转,有枢纽。

这种网状布局使Chematica能够快速找到合理的路径,比从数据库或列表中搜索要节省时间。这就好比坐地铁时,地铁线路图要比地铁站名A-Z列表更好用一样。

Chematica是一种由人工智能驱动的化学逆合成软件工具,已用于制定合成应急计划,以在市场短缺的情况下大规模生产药物。该计划设计了多种通往羟氯喹和雷姆昔韦的途径,后者在治疗新冠肺炎患者中显示出了希望。

“作为一个社会,我们一直对少数几种优化的制药工业路线感到沾沾自喜,因为我们一直认为化学药品很容易供应。但是底物用完了,就立即需要大量的某些药物,我们需要其他途径或应急计划来制造所需的分子,''波兰波兰科学院和韩国蔚山国家研究所的Chematica创始人Bartosz Gryzbowski解释说。

瑞典阿斯利康(AstraZeneca)从事药物预测科学研究的Per-Ola Norrby表示,过去20年来,Chemicala已成名。他说:“该工具可以极大地提高经验丰富的化学家在快速产生各种拟议途径中的效率。” 面对大流行期间原材料短缺的情况,这可能是一个强大的优势。

Gryzbowski和他的团队现在报告了在经济上可行的多条新的羟氯喹途径和瑞昔韦韦途径,这些合成途径简明并使用多种广泛使用的底物或起始原料。或许化学家能设计出这些路线,但这将是一项艰巨、复杂且非常耗时的任务。

对于瑞德西韦(remdesivir)的合成,该软件提出了便宜且可商购的化合物氨基吡咯并三嗪(5.5美元/克)和核糖内酯(5.7美元/克),分别作为分子的N-杂环和C-芳基核苷基团的原料。然后可以通过向核苷的内酯中添加有机金属试剂来合并这些部分。建议使用三种不同的受保护的丙氨酸衍生物(每克0.25-0.31美元)作为制备氨基酸部分的原料,该部分可通过磷酸化步骤与分子的其余部分偶联。

“尽管该平台提供了在专利路线中导航的功能,但在专利中导航可能还为时过早,” 美国Grünebergand Myers的专利律师Richard Chinn评论道。“专利权利要求解释是理解专利范围所必需的,它基于权利要求术语的一般含义,根据专利说明书中的描述和专利局之前的论点来看,该过程可能不在专利申请范围之内。

但是,Gryzbowski解释说,该软件本身并未分析专利。在要求程序运行之前,化学家会仔细审查并输入专利路线。此外,该程序的确会重新发现先前获得专利或已发布的路线,但也会发现许多其他路线。如果有问题,那就是路径太多,而不是太少。

Gryzbowski说,他的团队愿意对其他潜在的抗新冠病毒药物进行无偿的类似合成分析。他鼓励工业界和学术界的研究人员使用像Chematica这样的程序来制定其他药物的应急计划。“如果有一个可以用来给您提供想法的工具,而且只需要15至20分钟,那为什么不尝试用它呢?!”

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